REGINA est fondée en 1882 quand le Canadien Pacifique construit une ligne de chemin de fer transcontinentale traversant la région. Une loi pour l'installation des pionniers les encourageait à venir dans ce secteur où ils pouvaient acheter 160 demi-hectares (65 hectares) de terre pour dix dollars. La ville est connue au début comme « le Tas d'Os » à cause des grandes quantités d'os de bison dans le secteur.

Le hameau du Tas d'Os fut renommé Regina en 1882 (latin pour reine) par la princesse Louise, femme du gouverneur général du Canada, en l'honneur de sa mère, la reine Victoria, alors monarque britannique. Les Réginois (en anglais : Reginans) surnomment souvent leur ville Queen City ou « ville de la Reine ».

En 1883, Regina est choisie comme nouvelle capitale des Territoires du Nord-Ouest au lieu de Battleford, à cause de sa proximité avec le chemin de fer. Parce que le Lieutenant-gouverneur des Territoires du Nord-Ouest, Edgar Dewdney, possédait une quantité notable de terres adjacentes à la ligne de chemin de fer, la décision a été controversée.

Regina resta la capitale territoriale jusqu'à 1905 quand la Saskatchewan devint une province. Le 1er décembre 1883, Regina est officiellement érigée en ville (town). Le premier maire de la ville, David Scott, est élu le 10 janvier 1884.